ứng dụng của phức chất trong dược phẩm

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (692.82 KB, 22 trang )

Sơ lược về sự nghiên cứu phức chất và tầm quan
trọng của nó trong thực tế.

I.



Định nghĩa về phức chất theo A. Grinbe:

-Phức chất là những hợp chất phân tử xác định, khi kết hợp các hợp
phần của chúng lại thì tạo thành các ion phức tạp tích điện dương hay âm, có
khả n ăng tồn tại ở d ạng tinh thể cũng như ở trong dung dịch. Trong
trường hợp riêng, điện tích của ion phức tạp đó có thể bằng không.


Số lượng phức chất rất nhiều, đa dạng; ứng dụng của phức chất cũng
rất rộng rãi trong các ngành kinh tế, khoa học, đời sống Vì vậy, nghiên
cứu phức chất có tầm quan trọng và ý nghĩa rất lớn đối với hóa học
hiện đại.



Thông qua việc nghiên cứu phức chất, có thể hiểu được hóa lập thể,
trạng thái của các chất trong dung dịch, cơ chế phản ứng Các kết quả
nghiên cứu phức chất không những có ý nghĩa rất lớn về mặt lý thuyết
mà còn cả về mặt ứng dụng thực tế. Vì thế, vào đầu thế kỷ XVIII, hóa
học phức chất đã bắt đầu phát triển và ngày càng mở rộng phạm vi
nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới.

Ứng dụng của phức chất trong dược phẩm.

II.
1.

Thuốc chống ung thư

• Nguyên nhân ung thư:

Ung thư xuất phát từ một tế bào đơn lẻ- đơn vị cơ bản của sự sống. Sự chuyển
dạng từ một tế bào bình thường thành một tế bào ung thư là một quá trình
nhiều giai đoạn, từ một tổn thương tiền ung thư đến khối u ác tình. Những
thay đổi này là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền của một
người và ba loại tác nhân bên ngoài, bao gồm:
+ Các tác nhân sinh ung vật lý, như tia cực tím và bức xạ ion hóa;
+ Các tác nhân sinh ung hóa học, như a-mi-ăng (asbestos), các thành phần
của khói thuốc lá, aflatoxin (một chất nhiễm bẩn thức ăn), và arsenic (một
chất nhiễm bẩn nước uống); và
+ Các tác nhân sinh ung sinh học, như nhiễm trùng một số virus, vi khuẩn hay
ký sinh trùng
1

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Bệnh ung thư
ảnh hưởng đến mọi người bất kể quốc gia, chủng tộc hay tôn giáo. Dưới đây
sẽ giới thiệu một số loại thuốc chữa ung thư có cấu trúc phức chất thường
gặp.



Thuốc chống ung thư cis-Platin

Công thức hóa học: Pt(NH3)2Cl2 .
Phân tử lượng: 300,045 đvC.
Tên khoa học: Platinum diamminodicloride
Tính chất: Bột màu vàng cam. Cisplatin có thể hòa tan nhẹ trong
nước( phân cực hơn so với dạng trans tương ứng) và truyền cho cơ thể ở
dạng dung dịch hòa tan trong nước, không tan trong alcohol và các
dung môi hữu cơ khác.
• Định tính: Phổ IR hoặc SKLM;
•
•
•
•

•

Dược lý và cơ chế tác dụng:

-Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên
tử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u
và thuộc loại các chất alkyl hóa. Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên
trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế
tổng hợp DNA.
Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA.
Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào.
2

•

Dược động học:

Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải
trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ toàn
phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống với
nửa đời trong huyết tương là 60 – 70 giờ hoặc lâu hơn.
Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết
tương. Nồng độ cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn
đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến
thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não.
Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ đầu tiên. Sau 24
giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng thấy trong nước tiểu.
Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc
thải trừ lớn hơn. Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatin
được hấp thu tốt khi tiêm vào trong màng bụng.
•

Cisplatin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu
khác để điều trị:

-Ung thư tinh hoàn đã di căn, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn đã được
phẫu thuật hoặc chiếu tia xạ.
-Ung thư đầu và cổ đã trơ với các thuốc khác.
3

-Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, một số ung thư ở trẻ em
(u Wilms).
-Ung thư bàng quang giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị tại chỗ
(phẫu thuật, tia xạ), cisplatin được dùng đơn độc trong trường hợp này.
-Cisplatin là một loại thuốc hóa trị liệu được sử dụng để điều trị ung thư bao

gồm: sarcoma, ung thư phổi tế bào nhỏ, u tế bào mầm, lymphoma, và ung thư
buồng trứng.

Không nên coi cisplatin là lựa chọn đầu tiên để chữa ung thư bàng quang,
ung thư đầu và cổ, mà chỉ dùng để điều trị các ung thư đó ở giai đoạn muộn
hoặc tái phát
•

Một số thuốc khác trong nhóm phức platin này bao gồm carboplatin, một
loại thuốc ít phổ biến hơn và ít tác dụng phụ nghiêm trọng được giới
thiệu trong năm 1980, và oxaliplatin, một loại thuốc góp phần trong điều
trị ung thư đại trực tràng FOLFOX. Các tên khác của cisplatin là DDP,
cisplatinum, và cis-diamminedichloridoplatinum (II) (CDDP).

•

Các “Penicillin” của ung thư:

Cisplatin được gọi là “thuốc penicillin của ung thư” bởi vì nó được sử dụng rất
rộng rãi và nó là loại thuốc hóa trị lớn đầu tiên. Cisplatin cũng đóng một vai trò
thú vị trong lịch sử hóa học. Tổng hợp đầu tiên trong năm 1800, rất lâu trước
khi bất cứ ai nghĩ của việc sử dụng nó chống lại bệnh ung thư. Cisplatin là một
phân tử đơn giản – chỉ với 11 nguyên tử. Thuốc hóa trị liệu mới đã được nghiên
cứu thêm và ứng dụng vào chữa trị trong vài thập kỷ qua, nhưng cisplatin vẫn
được ưa chuộng và sử dụng rộng rãi. Ngay cả khi nó không phải là loại thuốc
duy nhất hoặc đóng vai trò chính cho các bệnh nhân ung thư, nó vẫn có thể là
một phần quan trọng của pháp đồ kết hợp hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư.
Ngay cả với sự ra đời của cái gọi là liệu pháp nhắm mục tiêu trong mười năm
qua, sử dụng cisplatin vẫn còn mạnh.
Nó độc, tất nhiên, nhưng điều đó không có nghĩa là nó không phải là hữu ích

trong việc điều trị các bệnh dưới sự chỉ dẫn của bác sĩ. Các tác dụng phụ có thể
nghiêm trọng – các thay đổi từ bệnh nhân tới bệnh nhân tất nhiên – nhưng hàng
trăm ngàn người đã được chữa bằng cisplatin và các cơ sở y tế đã học được làm
thế nào để đối phó với nó.
•

Cùng với các loại thuốc khác đang được sử dụng trong hóa trị liệu,
cisplatin được sử dụng để điều trị các dạng ung thư khác nhau, như ung
thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi và ung thư bàng quang.
4

Tuy nhiên, khả năng sử dụng lâm sàng đối với cisplatin bị hạn chế bởi tính
kháng thuốc đã được phát triển, vì vậy người ta còn gọi nó là “penixilin
của ung thư”. Cơ chế kháng thuốc đối với cisplatin đã được xác định rõ,
nhưng hiện vẫn chưa có phương pháp điều trị để khắc phục nó.
Vừa qua, các nhà nghiên cứu tąi Đại học Khoa học và công nghệ Trung
Quốc đã tạo ra và thử nghiệm hợp chất asplatin chống ung thư, có khả năng
giải quyết được vấn đề kháng thuốc của cisplatin. Asplatin là tổng hợp giữa
cisplatin và aspirin, nó được tạo ra bằng phản ứng thế giữa oxoplatin và
axetylsalixilic anhydrit. Phản ứng này khá đơn giản và sử dụng nguyên liệu
tương đối rẻ tiền.

Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm loại thuốc mới đối với các tế bào ung thư
vú, ung thư phổi và ung thư cổ tử cung ở người cũng như ở chuột. Họ cho
biết, asplatin thể hiện độc tính cao đối với các tế bào ung thư và hiệu quả cao
hơn cisplatin đến 10 lần. Ngoài ra, asplatin hầu như vượt qua hoàn toàn tính
kháng thuốc của các tế bào kháng cisplatin. Khi đã được hấp thụ vào tế bào,
asplatin có thể được khử bởi axit ascorbic – axit này có nồng độ trong tế bào
chất cao hơn trong môi trường ngoài tế bào. Quá trình khử asplatin sẽ kích

hoạt tiền chất này, tạo ra cisplatin và aspirin trong các tế bào.

5

Nhìn chung, người ta cho rằng tính kháng thuốc của cisplatin có thể tăng
do các thích ứng khác nhau của tế bào đối với thay đổi, như liều lượng hấp
thụ thuốc giảm, sự mất tác dụng của thuốc, sự chấp nhận hư hại DNA và sửa
chữa hư hại DNA gia tăng. Liên kết giữa aspirin với cisplatin làm thay đổi các
đường hấp thụ trong tế bào đối với cả platin và aspirin. Nghiên cứu của các
nhà khoa học nói trên cho thấy, sự hấp thụ vào tế bào và sự tích tụ asplatin
cao hơn đáng kể so với cisplatin. Một giả thiết khác cho rằng sự giải phóng
đồng thời cisplatin và aspirin làm thay đổi đáp ứng của tế bào đối với các hư
hại DNA do cisplatin gây ra. Nhóm nghiên cứu tại Đại học Khoa học và công
nghệ Trung Quốc đang thực hiện các nghiên cứu tiếp theo để tìm hiểu việc
aspirin giải phóng từ asplatin có thể điều chỉnh đáp ứng tế bào đối với thuốc
chứa platin như thế nào.
Các chuyên gia y học cho rằng, công trình nghiên cứu nói trên biểu thị những
ưu điểm của việc sử dụng tiền thuốc chứa platin (IV) với các phối tử trục có
hoạt tính sinh học – trong trường hợp này là aspirin – để tăng cường hiệu
quả của cisplatin trong cơ thể. Theo nhà nghiên cứu hóa sinh Dan Gibson tại
ĐHTH Hebrew, Ixraen, nếu các nhà nghiên cứu tìm ra các hệ thống cấp thuốc
thích hợp thì phát hiện trên có thể dẫn đến những đột phá mới trong điều trị
ung thư.
Tổng cộng có 410 bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển được
chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm được sử dụng gemcitabine kết hợp với
cisplatin (GC) hoặc gemcitabine đơn chất (G) .Không có một phác đồ hóa trị
liệu chuẩn nào cho các bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển vì
không có nghiên cứu nào đủ lớn để xác định một phác đồ chuẩn. Một nghiên
cứu nhỏ pha II tại Anh trên 86 bệnh nhân ung thư đường mật cho thấy dùng

gemcitabine kết hợp với cisplatin có thể cho kết quả tốt hơn so với
gemcitabine đơn chất. Thử nghiệm đã được mở rộng cho nghiên cứu pha III.

•

Melaphan
Biệt dược: Alkeran

6

•

Công thức:

•
•
•

Tên khoa học: 4-[bis (2-Cloroethyl)amino]-L-phenylalanin
Tính chất: Bột màu trắng đục, mùi nhẹ; nhạy cảm với ánh sáng;
Tính tan: Tan trong acid vô cơ loãng, tan nhẹ trong alcol, không tan
trong nước, ether…
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn .
Định lượng: Đo AgNO3, sau khi vô cơ hóa clo.

•
•

Ví dụ: Đun cách thủy 2h: 0,4g/20ml KOH 20%; làm nguội;

Thêm 75ml nước + HNO3 đến pH acid; Chuẩn độ bằng AgNO 3 0,1M; đo
điện thế.
•
•

Tác dụng: Alkyl hóa phong bế tổng hợp ADN. chống gián phân:
Thuốc được dùng phối hợp điều trị:

– Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng;
– Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt…
-Cũng là 1 thuốc chống miễn dịch.
2.

Vitamin B12

7

•

•

•

Vitamin B12 là những hợp chất hữu cơ có nguyên tử cobalt ở trung
tâm, với tên gọi là những cobalamin và có hoạt tính sinh học trên cơ
thể người.
Tính chất: Vitamin B12 ít tan trong rượu và dịch hữu cơ, nhưng dễ hòa
tan trong nước. Chúng có tác dụng duy trì tình trạng khỏe mạnh của tế
bào thần kinh và hồng cầu. Nhưng B12 sẽ mất hàm lượng trong thức

ăn khi thức ăn được rửa và nấu trong nước.
Vitamin B12 đóng vai trò là coenzym đồng vận chuyển, tham gia vào
chuỗi phản ứng chuyển hóa các chất ceton để đưa vào chu trình Kreb,
cần cho sự chuyển hóa lipid và hoạt động bình thường của hệ thần
kinh. Khi thiếu vitamin B12 sẽ gây rối loạn thần kinh như viêm nhiều
dây thần kinh…

8

Tác dụng của Vitamin B12 lên cơ thể con người:
•

Tạo máu : Trong tủy xương, vitamin B12 can dự vào cùng một lúc quá
trình trưởng thành và sự nhân lên của hồng cầu. Trường hợp thiếu
vitamin B12, suy nhiều dòng tế bào dẫn đến tăng kích thước của các tế
bào được sinh ra. Điều này làm cho hồng cầu khổng lồ, được gọi là tế bào
lớn.

•

Tính toàn vẹn của hệ thần kinh : Thiếu vitamin B12 đưa đến thoái biến
dây thần kinh ngoại biên, tủy sống và đôi khi não. Điều này bắt đầu bởi
tổn thương vỏ bảo vệ của các đầu tận cùng dây thần kinh, myelin.

•

Tổng hợp methionin và rất cần thiết cho quá trình nhân lên của tế bào.

•

Thiếu B12 ảnh hưởng một cách đặc biệt đến tất cả các mô mà trong đó
quá trình nhân đôi xảy ra nhanh chẳng hạn ở máu, ruột non, tử cung.

•

Vitamin B12 tham gia vào chức năng của hệ thống thần kinh (trí nhớ,
khả năng học…) và quá trình phát triển hài hòa ở trẻ em. Nó còn có tác
dụng chống mệt mỏi và kích thích.

9

•

Vitamin B12 cần thiết cho tất cả các mô có tốc độ sinh trưởng tế bào
mạnh (mô tạo máu, ruột non, tử cung…). Vitamin B 12 tạo DNA vật liệu
di truyền trong tế bào, duy trì tình trạng khỏe mạnh của tế bào thần
kinh và hồng cầu, giữ vai trò then chốt trong phát triển hồng cầu.
Vitamin B12 thường dùng để điều trị các bệnh đau thần kinh (như thần
kinh tọa, thần kinh vùng cổ, cánh tay…), các bệnh về máu như: thiếu
máu ác tính hoặc thiếu máu sau khi cắt dạ dày…

•

Nguồn cung cấp Vitamin B12 từ tự nhiên:

Thực phẩm có nguồn gốc từ động vật như là cá, thịt, đặc biệt là gan, sữa,
trứng và thịt gia cầm là những nguồn thực phẩm cung cấp nhiều vitamin
B12.

10

•

•

Vitamin B12 do vi khuẩn tổng hợp từ thiên nhiên, sau đó mới đi vào
chu trình thức ăn của các động vật, chủ yếu từ các động vật ăn cỏ. Ðộng
vật và thực vật không tự tổng hợp được vitamin B12. – Trong thực
phẩm của chúng ta, vitamin B12 có trong thức ăn nguồn gốc động vật
như thịt (nhất là nội tạng, đặc biệt là gan), trứng, sữa. Các thức ăn
thực vật như rau, trái nếu không “dính” vi khuẩn thì không có vitamin
B12. – Vitamin B12 trong thức ăn đều ở dạng phức hợp với protein.
Trong chế biến, vitamin B12 khá bền vững với nhiệt độ, trừ khi trong
môi trường kiềm và nhiệt độ quá 1000C. Thịt luộc ở 1700C trong 45
phút mất 30% B12. Sữa nấu sôi 2-5 phút mất 30% B12. Khi có sự hiện
diện của vitamin C, B12 trở nên ít bền vững với nhiệt độ hơn và có thể
bị phá hủy những lượng đáng kể vì 0,5g vitamin C. – Sự hấp thu vitamin
B12 cần có yếu tố nội tại (một protein do tế bào thành của niêm mạc dạ
dày tiết ra) và enzyme phân hủy protein của tụy. Vitamin B12 được hấp
thu bởi đoạn cuối ruột non. – Dự trữ vitamin B12 trong cơ thể chủ yếu
nằm ở gan. Ở người bình thường, tổng số vitamin B12 dự trữ khoảng
1-10mg. Trong khi đó nhu cầu tối thiểu hàng ngày của B12 chỉ bằng
0,1mcg. Do đó khi cơ thể không được cung cấp vitamin B12 trong thời
gian dài (khoảng 5 năm trở lên) lượng B12 trong cơ thể mới cạn kiệt
và tình trạng thiếu vitamin B12 mới xảy ra. Nhu cầu hàng ngày Nhu
cầu hàng ngày theo RDA 1989 (Mỹ) là 2mcg cho vị thành niên và người
trưởng thành. FAO/WHO 1987 khuyến nghị 1mcg/ngày cho người

trưởng thành bình thường. Phụ nữ có thai và cho con bú, nhu cầu B12
tăng, nói chung tăng 20-40% so với khi không có thai. Những thực
phẩm giàu vitamin B12 Những thực phẩm rất giàu vitamin B12
(>10mcg/100g trọng lượng ướt) là nội tạng (gan, thận, tim) cừu, bò và
sò ốc. Thực phẩm có nhiều vitamin B12 (3-10 mcg/100g trọng lượng
ướt) là sữa bột không béo, một số hải sản (cua, cá hồi, cá sardine) và
lòng đỏ trứng. Những thực phẩm có vitamin B12 lượng vừa là các sản
phẩm sữa lỏng, kem, bơ. Nguồn vitamin chính trong khẩu phần là thịt
động vật (đặc biệt là gan), trứng và các thức ăn từ sữa.
Thiếu vitamin B12 : trong thực tế, thiếu vitamin B12 rất hiếm gặp. Hầu
hết thiếu vitamin B12 ở người là do kém hấp thu B12, do thiếu yếu tố
nội tại hay giảm hoặc mất chức năng hấp thu đặc hiệu của đoạn cuối
ruột non.

11

•

•

•

Thiếu vitamin B12 gây suy thoái chất myelin- một chất béo và là thành
phần quan trọng của tế bào thần kinh, gây ra những triệu chứng thần
kinh.
Biểu hiện thiếu vitamin B12: Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu, các
triệu chứng thần kinh và những triệu chứng khác. Thiếu máu do thiếu
vitamin B12 là thiếu máu nguyên bào khổng lồ. Loại thiếu máu này có
những đặc trưng về hình thể tế bào máu thấy trên xét nghiệm. Trên

thực tế, hầu hết các trường hợp thiếu máu nguyên bào khổng lồ là do
thiếu vitamin B12 hoặc acid folic. Người bệnh xanh xao, yếu, dễ mệt, ăn
mất ngon, hồi hộp đánh trống ngực, đau đầu, khó thở, ngất xỉu. Các
biểu hiện về thần kinh thể hiện đối xứng trên cơ thể và kéo dài nhiều
tháng, gồm: – Dị cảm, tức có những cảm giác tê rần, nhột nhạt như kiến
bò. – Giảm cảm nhận về cảm giác rung. – Giảm cảm giác vị thế đưa đến
chứng thất điều, đi đứng xiêu vẹo. – Khả năng trí óc giảm sút. Thậm chí
có thể hoang tưởng. Những triệu chứng khác: – Lở lưỡi, đau lưỡi. – Táo
bón. – Hạ huyết áp thế đứng. Khi được điều trị, các triệu chứng thần
kinh cải thiện chậm nhất. Những thói quen không tốt trong thực tế liên
quan đến vitamin B12 – Lạm dụng vitamin B12. Nhiều người, thậm chí
cả những người trong ngành y và dược thích chích B12 vì cho rằng đó
là thuốc bổ máu, nhất là những khi thấy người mệt mỏi, da dẻ không
được hồng hào. Có lẽ màu đỏ của thuốc cũng ảnh hưởng một phần, làm
người ta tin tưởng ở tính chất “bổ máu” của nó. Tuy nhiên, như đã
trình bày, hầu như tất cả các trường hợp này đều không thiếu vitamin
B12. Cho đến nay, chắc chắn việc dùng vitamin B12 cho những người
như vậy sẽ không đem lại bất kỳ lợi ích nào. Trái lại, chỉ tạo thêm nguy
cơ bị phản ứng bất lợi do thuốc và tốn kém vì nhiều loại thuốc chứa
vitamin B12 có giá khá cao. – Lạm dụng vitamin C. Nhu cầu vitamin C
hàng ngày chỉ vào khoảng 70mg. Cũng như những dưỡng chất khác,
dùng dư thừa vitamin C không có lợi; mà như đã nói còn có thể gây hại
vì làm tăng nguy cơ thiếu vitamin B12 nếu dùng lượng nhiều và kéo
dài. Như vậy việc dùng thuốc, dẫu là thuốc bổ, tốt nhất đều phải theo
đúng chỉ định của bác sĩ, dù là thuốc bổ cũng không nên lạm dụng
Vitamin B12.
Năm 1948, Rickes đã phân lập từ gan lợn một chất kết tinh màu đỏ đặt
tên là vitamin B12, sau đó 4 giải Nobel đã được trao tặng cho những

12

công trình nghiên cứu có liên quan đến vitamin B12.

•

Ngày nay, người ta biết rằng vitamin B12 chỉ có trong động vật và thực
phẩm lên men. Hệ vi khuẩn ruột người khỏe mạnh cũng sản sinh ra một
lượng vitamin B12 đủ dùng cho cơ thể. Nhu cầu vitamin B12 của người
trưởng thành là 2mcg/ngày.

•

Vitamin B12 dược phẩm có hai dạng là: cyanocobalamin và
hydroxocobalamin đều có tác dụng tạo máu như nhau
(hydroxocobalamin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn và có ái lực với
các mô lớn hơn cyanocobalamin). Trong cơ thể các cobalamin này tạo
thành các coenzym hoạt động là 5-deoxyadenosylcobalamin và
methylcobalamin.

• Cyanocobalamin và hydroxocobalamin
– Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin và hydroxocobalamin đều dùng làm
thuốc có tác dụng tạo máu.
– Tên chung quốc tế: Cyanocobalamin and hydroxocobalamin.
– Dược lý và cơ chế tác dụng:
Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin và hydroxocobalamin đều có tác

dụng tạo máu. Trong cơ thể người, các cobalamin này tạo thành các coenzym
hoạt động là methylcobalamin và 5 – deoxyadenosylcobalamin rất cần thiết
cho tế bào sao chép và tăng trưởng. Methylcobalamin rất cần để tạo
methionin và dẫn chất là S- adenosylmethionin từ homocystein.
Ngoài ra, khi nồng độ vitamin B12 không đủ sẽ gây ra suy giảm chức năng
của một số dạng acid folic cần thiết khác ở trong tế bào. Bất thường huyết
học ở các người bệnh thiếu vitamin B12 là do quá trình này. 5 deoxyadenosylcobalamin rất cần cho sự đồng phân hóa, chuyển L methylmalonyl CoA thành succinyl CoA. Vitamin B12 rất cần thiết cho tất cả
các mô có tốc độ sinh trưởng tế bào mạnh như các mô tạo máu, ruột non, tử
cung. Thiếu vitamin B12 cũng gây hủy myelin sợi thần kinh.
-Dược động học

:

Sau khi uống, vitamin B12 được hấp thu qua ruột, chủ yếu ở hồi tràng theo
hai cơ chế: Cơ chế thụ động khi lượng dùng nhiều; và cơ chế tích cực, cho
phép hấp thu những liều lượng sinh lý, nhưng cần phải có yếu tố nội tại là
glycoprotein do tế bào thành niêm mạc dạ dày tiết ra. Mức độ hấp thu khoảng
1% không phụ thuộc vào liều và do đó ngày uống 1 mg sẽ thỏa mãn nhu cầu
hàng ngày và đủ để điều trị tất cả các dạng thiếu vitamin B12. Sau khi tiêm
bắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 giờ. Sau khi hấp thu,
vitamin B12 liên kết với transcobalamin II và được loại nhanh khỏi huyết
tương để phân bố ưu tiên vào nhu mô gan. Gan chính là kho dự trữ vitamin
14

B12 cho các mô khác. Khoảng 3 microgam cobalamin thải trừ vào mật mỗi
ngày, trong đó 50 – 60% là các dẫn chất của cobalamin không tái hấp thu lại
được. Hydroxocobalamin được hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn, và có ái
lực với các mô lớn hơn cyanocobalamin.

3. Insulin
•

Insulin là một hormon polypepxid do tế bào beta của đảo Langerhans
tuyến tụy tiết ra.

•

Tác dụng chính của insulin lên sự ổn định nồng độ đường huyết xảy ra
sau khi insulin đã gắn với các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào của
các mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt là gan, cơ vân và mô mỡ. Insulin
ức chế tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do đó làm
giảm nồng độ glucose trong máu. Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và do
đó ngăn sự tạo thành các thể ceton. Ngoài ra, insulin còn có tác dụng
đồng hóa do ảnh hưởng lên chuyển hóa glucid, lipid và protid. Insulin bị
phân hủy ở các mô gan, cơ và thận.

•

Tên quốc tế: Insulin.

•

Loại thuốc: Hormon chống đái tháo đường.

•

Dạng thuốc và hàm lượng:

-Ống tiêm 1,5 ml; 2 ml; 3 ml hoặc lọ 10 ml chứa 5, 10, 40, 80 hoặc 100

đvqt/ml.
15

-Một đơn vị insulin bò chứa 0,03891 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986).
-Một đơn vị insulin lợn chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986).
-Một đơn vị insulin người chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986).
•

Chế phẩm tác dụng:

-Insulin hoà tan hay thông thường: Dung dịch hỗn hợp insulin bò và insulin
lợn, có pH acid.
-Dung dịch insulin trung tính: Các insulin thuộc loại này là insulin được chiết
xuất từ một loài động vật chứ không phải của nhiều loài trộn lẫn với nhau.
•

Tác dụng trung gian:

-Insulin hai pha: Tinh thể insulin bò trong dung dịch insulin lợn.
-Insulin isophan: Là chế phẩm để phối hợp với insulin hoà tan (pH 3 hoặc 7)
nhằm tạo ra một hỗn hợp bền vững mà vẫn giữ được các tính chất của cả hai
thành phần.
•

Tác dụng kéo dài:

-Dạng hỗn dịch insulin kẽm tác dụng trung gian.
-Dạng tinh thể tác dụng chậm.
•

Chỉ định:

-Ðái tháo đường phụ thuộc insulin, typ I (điều trị thay thế): Ðái tháo đường
khởi đầu tuổi thiếu niên, đái tháo đường nhiễm ceton.
-Ðái tháo đường không phụ thuộc insulin, typ II (điều trị bổ sung): Khi nhiễm
toan máu, hôn mê đái tháo đường, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn.
-Cấp cứu tăng đường huyết trong: Ðái tháo đường nhiễm acid cetonic; hôn
mê tăng đường huyết, tăng thẩm thấu mà không nhiễm ceton trong máu.
-Khi truyền tĩnh mạch dung dịch tăng dinh dưỡng ở người bệnh dung nạp
kém glucose.

16

• Vai trò của Insulin đối với cơ thể:

-Mỗi loại hormone có một vai trò riêng, không thể thay thế đối với sự hoạt
động cân bằng của cả cơ thể. Hormone Insulin có vai trò kiếm soát lượng
đường trong máu, liên quan chặt chẽ đến bệnh tiểu đường.
• Cấu trúc của insulin

17

-Cấu tạo hoá học của insulin được xác định năm 1955 nhờ công trình của
Sanger.F. Nó gồm 51 amino acid, trọng lượng phân tử 6.000. Trong máu
insulin hoàn toàn ở dạng tự do, thời gian bán huỷ là 6 phút và bài xuất ra
khỏi máu sau 10-15 phút. Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor ở tế bào
đích, lượng insulin còn lại bị insulinase phân huỷ ở trong gan, thận, cơ và các

mô khác.
-Trong số insulin của các loài chỉ có insulin của lợn là gần giống insulin của
người nhất. Chúng chỉ khác nhau ở vị trí amino acid tận cùng (số 30) của
mạch B. Ở lợn amino acid đó là alanine ở người là threonine. Insulin của cừu,
ngựa, bò khác insulin của lợn ở 3 mạch amino acid số 8, 9, 10 nằm ở mạch
A.
-Insulin do tế bào β (bê-ta) của đảo tụy tiết ra. Nồng độ insulin trong máu rất
thấp. Bằng các phương pháp sinh vật học như gây hạ đường huyết ở chuột,
hoặc dựa vào sự tiêu hao glucose trong ống nghiệm, người ta thu được ở
người lượng insulin là 20-150 micrô đơn vị trong 1ml máu.
-Hoạt tính của hormon phụ thuộc vào vị trí đặc biệt của các amino acid chứa
trong đó. Gốc disulphid có ý nghĩa quan trọng. Người ta thấy rằng phân tử
insulin chứa nhiều trong nhóm amin tự do và nhóm này quyết định hoạt tính
sinh học của hormon. Insulin dễ bị men tiêu hoá protein phân huỷ nên nó chỉ
có hiệu lực khi tiêm.

18

-Tác dụng sinh lý quan trọng nhất gây nên hạ đường huyết là thúc đẩy sự
tổng hợp glucose thành glycogen ở gan. Ở gan và ở cơ, nó xúc tiến sự tiêu thụ
glucose và đưa nhanh glucose vào nuôi dưỡng các tế bào của cơ thể. Mặt
khác chúng ngăn trở sự phân giải trở lại glycogen thành glucose ở gan và
ngăn trở sự huy động và chuyển hoá protein thành glucose, giảm sự tạo
đường mới.
-Không có insulin, những tác dụng trên đảo ngược, sự hấp thu glucose và acid
amin vào tế bào bị giảm; tăng thoái biến glycogen, lipid và protein, gây tăng

đường huyết; giảm sử dụng triglycerid để cung cấp năng lượng. Riêng não và
gan không bị ảnh hưởng vì chúng độc lập với insulin.
-Vai trò của insulin quan trọng như vậy, nên nhược năng tuyến đảo tuỵ,
insulin tiết ít, glucose từ thức ăn đưa vào, không được chuyển đầy đủ
thành glucogen dự trữ vượt ngưỡng chất tiết của nó và qua đường thận phát
sinh bệnh tiểu đường (diabete) làm cơ thể thiếu đường.
-Để bù đắp lại protein và lipid bị huy động làm cơ thể sản sinh nhiều ceton.
Thể này nếu bình thường sẽ kết hợp với axit oxalo-axetic để tạo thành citric
acid đi vào chu trinh Krebs đốt cháy cho năng lượng. Nhưng do glucose mất
nhiều, oxalo-axetic acid hình thành ít, thể ceton tích tụ lại gây chứng toan
huyết, rồi toan niệu.
-Khi mắc bệnh đường niệu, nếu tiêm insulin sẽ khỏi, nhưng không nên tiêm
quá nhiều, sẽ làm giảm đường huyết đột ngột, cũng gây nguy hiểm cho cơ
thể.

-Nồng độ đường huyết trung bình là 80-120 mg%. Khi giảm 1/4 lượng đó cơ
thể sẽ cảm thấy mệt mỏi, có cảm giác đói lả, đói run, giảm 1 /2 đường huyết
sẽ gây co giật và chết trong cơn hôn mê.

-Insulin còn gây tích mỡ. Dưới tác dụng của hormone insulin, sẽ tạo ra những
axit béo có chứa nhiều axit béo không bão hoà, nên mỡ thường nhão, cơ thể
béo bệu, không bình thường. Insulin ở một chừng mực nào đó làm tăng tổng
hợp protein, nó có thể xúc tác cho sự vận chuyển amino acid qua màng tế bào
và xúc tác cho sự tổng hợp protein ở tế bào.
• Điều hoà sự phân tiết insulin và cường insulin

-Cơ chế kiểm soát sự phân tiết hormon insulin chủ yếu thông qua sự thay đổi
nồng độ đường huyết, thiết lập nên cơ chế thần kinh thể dịch. Khi nồng độ
đường huyết tăng, kích thích vào các thụ quan hoá học trong thành mạch
máu, luồng xung động thần kinh truyền về dưới vùng -đồi.
-Từ đây luồng xung động đi xuống hành tuỷ, rồi ra theo dây thần kinh có
nhánh đi đến đảo tụy, gây bài tiết insulin. Khi nồng độ đường huyết giảm cơ
chế sẽ ngược lại làm giảm tiết insulin. Sự tiết insulin cũng chịu ảnh hưởng
của vỏ não.
-Mức insulin và glucose phải được cân bằng. Tăng insulin là dư thừa một số
lượng insulin trong máu. khác hơn so với đề kháng insulin, tăng insulin cũng
20

thường được thấy ở những người bị insulinomas hay người dùng insulin
ngoại sinh.
-Tăng insulin gây ra lượng đường trong máu thấp (hạ đường huyết), có thể
dẫn đến đổ mồ hôi, đánh trống ngực, đói, nhầm lẫn, mờ mắt, chóng mặt, ngất
xỉu, và co giật. Glucose là một nguồn cung cấp năng lượng duy nhất cho bộ
não, khi glucose thiếu thốn nghiêm trọng do tăng insulin trong máu có thể
khá nhanh chóng dẫn đến sốc insulin và tử vong.
4.

Auranofin – thuốc chống viêm khớp.

(Tên gốc: Auranofin )

•
•

Biệt dược: RIDAURA

Nhóm thuốc và cơ chế:

– Auranofin là một muối vàng được dùng trong điều trị viêm khớp. Cơ chế tác
dụng của muối vàng còn chưa được hiểu rõ. ở bệnh nhân viêm khớp, như
viêm khớp dạng thấp người lớn và thiếu niên, muối vàng có thể làm giảm
viêm ở lớp lót khớp. Tác dụng này ngăn ngừa phá huỷ xương và sụn. Muối
vàng được gọi là thuốc hàng thứ hai vì thuốc thường được cân nhắc khi viêm
khớp vẫn tiến triển mặc dù đã dùng các thuốc chống viêm (thuốc giảm đau
chống viêm phi steroid và các corticosteroid).
– Auranofin đang được điều tra là 1 trong những biện pháp giảm các hồ chứa
virus HIV nằm tiềm ẩn trong cơ thể của tế bào T mặc dù điều trị bằngliệu
pháp kháng virus.
21

22

II. 1. Thuốc chống ung thư • Nguyên nhân ung thư : Ung thư xuất phát từ một tế bào đơn lẻ – đơn vị chức năng cơ bản của sự sống. Sự chuyểndạng từ một tế bào thông thường thành một tế bào ung thư là một quá trìnhnhiều quá trình, từ một tổn thương tiền ung thư đến khối u ác tình. Nhữngthay đổi này là tác dụng của sự tương tác giữa những yếu tố di truyền của mộtngười và ba loại tác nhân bên ngoài, gồm có : + Các tác nhân sinh ung vật lý, như tia cực tím và bức xạ ion hóa ; + Các tác nhân sinh ung hóa học, như a-mi-ăng ( asbestos ), những thành phầncủa khói thuốc lá, aflatoxin ( một chất nhiễm bẩn thức ăn ), và arsenic ( mộtchất nhiễm bẩn nước uống ) ; và + Các tác nhân sinh ung sinh học, như nhiễm trùng một số ít virus, vi trùng hayký sinh trùngUng thư là nguyên do gây tử trận số 1 trên quốc tế. Bệnh ung thưảnh hưởng đến mọi người bất kể vương quốc, chủng tộc hay tôn giáo. Dưới đâysẽ trình làng 1 số ít loại thuốc chữa ung thư có cấu trúc phức chất thườnggặp. Thuốc chống ung thư cis-PlatinCông thức hóa học : Pt ( NH3 ) 2C l2. Phân tử lượng : 300,045 đvC. Tên khoa học : Platinum diamminodiclorideTính chất : Bột màu vàng cam. Cisplatin hoàn toàn có thể hòa tan nhẹ trongnước ( phân cực hơn so với dạng trans tương ứng ) và truyền cho khung hình ởdạng dung dịch hòa tan trong nước, không tan trong alcohol và cácdung môi hữu cơ khác. • Định tính : Phổ IR hoặc SKLM ; Dược lý và cơ chế tác dụng : – Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyêntử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có công dụng độc với tế bào, chống uvà thuộc loại những chất alkyl hóa. Cisplatin tạo thành những link chéo bêntrong và giữa những sợi DNA, nên làm đổi khác cấu trúc của DNA và ức chếtổng hợp DNA.Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA.Thuốc không có công dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ luân hồi tế bào. Dược động học : Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thảitrừ lúc khởi đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ toànphần của thuốc ( kể cả dạng link và dạng không link ) giảm xuống vớinửa đời trong huyết tương là 60 – 70 giờ hoặc lâu hơn. Trên 90 % lượng platin trong máu link đồng hóa trị với protein huyếttương. Nồng độ cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơnđôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyếnthượng thận, tim, phổi, não và tiểu não. Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ tiên phong. Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25 % và sau 5 ngày, 43 % liều dùng thấy trong nước tiểu. Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốcthải trừ lớn hơn. Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatinđược hấp thu tốt khi tiêm vào trong màng bụng. Cisplatin hoàn toàn có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với những thuốc hóa trị liệukhác để điều trị : – Ung thư tinh hoàn đã di căn, ung thư buồng trứng quá trình muộn đã đượcphẫu thuật hoặc chiếu tia xạ. – Ung thư đầu và cổ đã trơ với những thuốc khác. – Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, một số ít ung thư ở trẻ nhỏ ( u Wilms ). – Ung thư bàng quang quy trình tiến độ muộn không còn năng lực điều trị tại chỗ ( phẫu thuật, tia xạ ), cisplatin được dùng đơn độc trong trường hợp này. – Cisplatin là một loại thuốc hóa trị liệu được sử dụng để điều trị ung thư baogồm : sarcoma, ung thư phổi tế bào nhỏ, u tế bào mầm, lymphoma, và ung thưbuồng trứng. Không nên coi cisplatin là lựa chọn tiên phong để chữa ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, mà chỉ dùng để điều trị những ung thư đó ở quá trình muộnhoặc tái phátMột số thuốc khác trong nhóm phức platin này gồm có carboplatin, mộtloại thuốc ít phổ cập hơn và ít công dụng phụ nghiêm trọng được giớithiệu trong năm 1980, và oxaliplatin, một loại thuốc góp thêm phần trong điềutrị ung thư đại trực tràng FOLFOX. Các tên khác của cisplatin là DDP, cisplatinum, và cis-diamminedichloridoplatinum ( II ) ( CDDP ). Các “ Penicillin ” của ung thư : Cisplatin được gọi là ” thuốc penicillin của ung thư ” do tại nó được sử dụng rấtrộng rãi và nó là loại thuốc hóa trị lớn tiên phong. Cisplatin cũng đóng một vai tròthú vị trong lịch sử vẻ vang hóa học. Tổng hợp tiên phong trong năm 1800, rất lâu trướckhi bất kể ai nghĩ của việc sử dụng nó chống lại bệnh ung thư. Cisplatin là mộtphân tử đơn thuần – chỉ với 11 nguyên tử. Thuốc hóa trị liệu mới đã được nghiêncứu thêm và ứng dụng vào chữa trị trong vài thập kỷ qua, nhưng cisplatin vẫnđược yêu thích và sử dụng thoáng đãng. Ngay cả khi nó không phải là loại thuốcduy nhất hoặc đóng vai trò chính cho những bệnh nhân ung thư, nó vẫn hoàn toàn có thể làmột phần quan trọng của pháp đồ tích hợp hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư. Ngay cả với sự sinh ra của cái gọi là liệu pháp nhắm tiềm năng trong mười nămqua, sử dụng cisplatin vẫn còn mạnh. Nó độc, tất yếu, nhưng điều đó không có nghĩa là nó không phải là hữu íchtrong việc điều trị những bệnh dưới sự hướng dẫn của bác sĩ. Các công dụng phụ có thểnghiêm trọng – những biến hóa từ bệnh nhân tới bệnh nhân tất yếu – nhưng hàngtrăm ngàn người đã được chữa bằng cisplatin và những cơ sở y tế đã học được làmthế nào để đối phó với nó. Cùng với những loại thuốc khác đang được sử dụng trong hóa trị liệu, cisplatin được sử dụng để điều trị những dạng ung thư khác nhau, như ungthư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi và ung thư bàng quang. Tuy nhiên, năng lực sử dụng lâm sàng so với cisplatin bị hạn chế bởi tínhkháng thuốc đã được tăng trưởng, vì thế người ta còn gọi nó là “ penixilincủa ung thư ”. Cơ chế kháng thuốc so với cisplatin đã được xác lập rõ, nhưng hiện vẫn chưa có chiêu thức điều trị để khắc phục nó. Vừa qua, những nhà nghiên cứu tąi Đại học Khoa học và công nghệ TrungQuốc đã tạo ra và thử nghiệm hợp chất asplatin chống ung thư, có khả nănggiải quyết được vấn đề kháng thuốc của cisplatin. Asplatin là tổng hợp giữacisplatin và aspirin, nó được tạo ra bằng phản ứng thế giữa oxoplatin vàaxetylsalixilic anhydrit. Phản ứng này khá đơn thuần và sử dụng nguyên liệutương đối rẻ tiền. Nhóm nghiên cứu và điều tra đã thử nghiệm loại thuốc mới so với những tế bào ung thưvú, ung thư phổi và ung thư cổ tử cung ở người cũng như ở chuột. Họ chobiết, asplatin biểu lộ độc tính cao so với những tế bào ung thư và hiệu suất cao caohơn cisplatin đến 10 lần. Ngoài ra, asplatin phần đông vượt qua trọn vẹn tínhkháng thuốc của những tế bào kháng cisplatin. Khi đã được hấp thụ vào tế bào, asplatin hoàn toàn có thể được khử bởi axit ascorbic – axit này có nồng độ trong tế bàochất cao hơn trong môi trường tự nhiên ngoài tế bào. Quá trình khử asplatin sẽ kíchhoạt tiền chất này, tạo ra cisplatin và aspirin trong những tế bào. Nhìn chung, người ta cho rằng tính kháng thuốc của cisplatin hoàn toàn có thể tăngdo những thích ứng khác nhau của tế bào so với biến hóa, như liều lượng hấpthụ thuốc giảm, sự mất công dụng của thuốc, sự đồng ý hư hại DNA và sửachữa hư hại DNA ngày càng tăng. Liên kết giữa aspirin với cisplatin làm biến hóa cácđường hấp thụ trong tế bào so với cả platin và aspirin. Nghiên cứu của cácnhà khoa học nói trên cho thấy, sự hấp thụ vào tế bào và sự tích tụ asplatincao hơn đáng kể so với cisplatin. Một giả thiết khác cho rằng sự giải phóngđồng thời cisplatin và aspirin làm biến hóa phân phối của tế bào so với những hưhại DNA do cisplatin gây ra. Nhóm nghiên cứu và điều tra tại Đại học Khoa học và côngnghệ Trung Quốc đang triển khai những điều tra và nghiên cứu tiếp theo để tìm hiểu và khám phá việcaspirin giải phóng từ asplatin hoàn toàn có thể kiểm soát và điều chỉnh cung ứng tế bào so với thuốcchứa platin như thế nào. Các chuyên viên y học cho rằng, khu công trình điều tra và nghiên cứu nói trên biểu lộ nhữngưu điểm của việc sử dụng tiền thuốc chứa platin ( IV ) với những phối tử trục cóhoạt tính sinh học – trong trường hợp này là aspirin – để tăng cường hiệuquả của cisplatin trong khung hình. Theo nhà nghiên cứu hóa sinh Dan Gibson tạiĐHTH Hebrew, Ixraen, nếu những nhà nghiên cứu tìm ra những mạng lưới hệ thống cấp thuốcthích hợp thì phát hiện trên hoàn toàn có thể dẫn đến những nâng tầm mới trong điều trịung thư. Tổng cộng có 410 bệnh nhân ung thư đường mật quy trình tiến độ tiến triển đượcchọn ngẫu nhiên vào hai nhóm được sử dụng gemcitabine phối hợp vớicisplatin ( GC ) hoặc gemcitabine đơn chất ( G ). Không có một phác đồ hóa trịliệu chuẩn nào cho những bệnh nhân ung thư đường mật tiến trình tiến triển vìkhông có điều tra và nghiên cứu nào đủ lớn để xác lập một phác đồ chuẩn. Một nghiêncứu nhỏ pha II tại Anh trên 86 bệnh nhân ung thư đường mật cho thấy dùnggemcitabine phối hợp với cisplatin hoàn toàn có thể cho hiệu quả tốt hơn so vớigemcitabine đơn chất. Thử nghiệm đã được lan rộng ra cho nghiên cứu và điều tra pha III.MelaphanBiệt dược : AlkeranCông thức : Tên khoa học : 4 – [ bis ( 2 – Cloroethyl ) amino ] – L-phenylalaninTính chất : Bột màu trắng đục, mùi nhẹ ; nhạy cảm với ánh sáng ; Tính tan : Tan trong acid vô cơ loãng, tan nhẹ trong alcol, không tantrong nước, ether … Định tính : Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn. Định lượng : Đo AgNO3, sau khi vô cơ hóa clo. Ví dụ : Đun cách thủy 2 h : 0,4 g / 20 ml KOH 20 % ; làm nguội ; Thêm 75 ml nước + HNO3 đến pH acid ; Chuẩn độ bằng AgNO 3 0,1 M ; đođiện thế. Tác dụng : Alkyl hóa phong bế tổng hợp ADN. chống gián phân : Thuốc được dùng phối hợp điều trị : – Lựa chọn : Ung thư tủy xương, buồng trứng ; – Tùy chọn : U tinh hoàn, bạch cầu hạt … – Cũng là 1 thuốc chống miễn dịch. 2. Vitamin B12Vitamin B12 là những hợp chất hữu cơ có nguyên tử cobalt ở trungtâm, với tên gọi là những cobalamin và có hoạt tính sinh học trên cơthể người. Tính chất : Vitamin B12 ít tan trong rượu và dịch hữu cơ, nhưng dễ hòatan trong nước. Chúng có tính năng duy trì thực trạng khỏe mạnh của tếbào thần kinh và hồng cầu. Nhưng B12 sẽ mất hàm lượng trong thứcăn khi thức ăn được rửa và nấu trong nước. Vitamin B12 đóng vai trò là coenzym đồng vận chuyển, tham gia vàochuỗi phản ứng chuyển hóa những chất ceton để đưa vào quy trình Kreb, cần cho sự chuyển hóa lipid và hoạt động giải trí thông thường của hệ thầnkinh. Khi thiếu vitamin B12 sẽ gây rối loạn thần kinh như viêm nhiềudây thần kinh … Tác dụng của Vitamin B12 lên khung hình con người : Tạo máu : Trong tủy xương, vitamin B12 can dự vào cùng một lúc quátrình trưởng thành và sự nhân lên của hồng cầu. Trường hợp thiếuvitamin B12, suy nhiều dòng tế bào dẫn đến tăng kích cỡ của những tếbào được sinh ra. Điều này làm cho hồng cầu khổng lồ, được gọi là tế bàolớn. Tính toàn vẹn của hệ thần kinh : Thiếu vitamin B12 đưa đến thoái biếndây thần kinh ngoại biên, tủy sống và đôi lúc não. Điều này khởi đầu bởitổn thương vỏ bảo vệ của những đầu tận cùng dây thần kinh, myelin. Tổng hợp methionin và rất thiết yếu cho quy trình nhân lên của tế bào. Thiếu B12 tác động ảnh hưởng một cách đặc biệt quan trọng đến tổng thể những mô mà trong đóquá trình nhân đôi xảy ra nhanh ví dụ điển hình ở máu, ruột non, tử cung. Vitamin B12 tham gia vào công dụng của mạng lưới hệ thống thần kinh ( trí nhớ, khả năng học … ) và quy trình tăng trưởng hài hòa ở trẻ nhỏ. Nó còn có tácdụng chống stress và kích thích. Vitamin B12 thiết yếu cho toàn bộ những mô có vận tốc sinh trưởng tế bàomạnh ( mô tạo máu, ruột non, tử cung … ). Vitamin B 12 tạo DNA vật liệudi truyền trong tế bào, duy trì thực trạng khỏe mạnh của tế bào thầnkinh và hồng cầu, giữ vai trò then chốt trong tăng trưởng hồng cầu. Vitamin B12 thường dùng để điều trị những bệnh đau thần kinh ( như thầnkinh tọa, thần kinh vùng cổ, cánh tay … ), những bệnh về máu như : thiếumáu ác tính hoặc thiếu máu sau khi cắt dạ dày … Nguồn phân phối Vitamin B12 từ tự nhiên : Thực phẩm có nguồn gốc từ động vật hoang dã như thể cá, thịt, đặc biệt quan trọng là gan, sữa, trứng và thịt gia cầm là những nguồn thực phẩm phân phối nhiều vitaminB12. 10V itamin B12 do vi trùng tổng hợp từ vạn vật thiên nhiên, sau đó mới đi vàochu trình thức ăn của những động vật hoang dã, hầu hết từ những động vật hoang dã ăn cỏ. Ðộngvật và thực vật không tự tổng hợp được vitamin B12. – Trong thựcphẩm của tất cả chúng ta, vitamin B12 có trong thức ăn nguồn gốc động vậtnhư thịt ( nhất là nội tạng, đặc biệt quan trọng là gan ), trứng, sữa. Các thức ănthực vật như rau, trái nếu không ” dính ” vi trùng thì không có vitaminB12. – Vitamin B12 trong thức ăn đều ở dạng phức tạp với protein. Trong chế biến, vitamin B12 khá bền vững và kiên cố với nhiệt độ, trừ khi trongmôi trường kiềm và nhiệt độ quá 1000C. Thịt luộc ở 1700C trong 45 phút mất 30 % B12. Sữa nấu sôi 2-5 phút mất 30 % B12. Khi có sự hiệndiện của vitamin C, B12 trở nên ít vững chắc với nhiệt độ hơn và có thểbị tàn phá những lượng đáng kể vì 0,5 g vitamin C. – Sự hấp thu vitaminB12 cần có yếu tố nội tại ( một protein do tế bào thành của niêm mạc dạdày tiết ra ) và enzyme phân hủy protein của tụy. Vitamin B12 được hấpthu bởi đoạn cuối ruột non. – Dự trữ vitamin B12 trong khung hình chủ yếunằm ở gan. Ở người thông thường, tổng số vitamin B12 dự trữ khoảng1-10mg. Trong khi đó nhu yếu tối thiểu hàng ngày của B12 chỉ bằng0, 1 mcg. Do đó khi khung hình không được cung ứng vitamin B12 trong thờigian dài ( khoảng chừng 5 năm trở lên ) lượng B12 trong khung hình mới cạn kiệtvà thực trạng thiếu vitamin B12 mới xảy ra. Nhu cầu hàng ngày Nhucầu hàng ngày theo RDA 1989 ( Mỹ ) là 2 mcg cho vị thành niên và ngườitrưởng thành. FAO / WHO 1987 khuyến nghị 1 mcg / ngày cho ngườitrưởng thành thông thường. Phụ nữ có thai và cho con bú, nhu yếu B12tăng, nói chung tăng 20-40 % so với khi không có thai. Những thựcphẩm giàu vitamin B12 Những thực phẩm rất giàu vitamin B12 ( > 10 mcg / 100 g khối lượng ướt ) là nội tạng ( gan, thận, tim ) cừu, bò vàsò ốc. Thực phẩm có nhiều vitamin B12 ( 3-10 mcg / 100 g trọng lượngướt ) là sữa bột không béo, 1 số ít món ăn hải sản ( cua, cá hồi, cá sardine ) vàlòng đỏ trứng. Những thực phẩm có vitamin B12 lượng vừa là những sảnphẩm sữa lỏng, kem, bơ. Nguồn vitamin chính trong khẩu phần là thịtđộng vật ( đặc biệt quan trọng là gan ), trứng và những thức ăn từ sữa. Thiếu vitamin B12 : trong trong thực tiễn, thiếu vitamin B12 rất hiếm gặp. Hầuhết thiếu vitamin B12 ở người là do kém hấp thu B12, do thiếu yếu tốnội tại hay giảm hoặc mất tính năng hấp thu đặc hiệu của đoạn cuốiruột non. 11T hiếu vitamin B12 gây suy thoái và khủng hoảng chất myelin – một chất béo và là thànhphần quan trọng của tế bào thần kinh, gây ra những triệu chứng thầnkinh. Biểu hiện thiếu vitamin B12 : Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu, cáctriệu chứng thần kinh và những triệu chứng khác. Thiếu máu do thiếuvitamin B12 là thiếu máu nguyên bào khổng lồ. Loại thiếu máu này cónhững đặc trưng về hình thể tế bào máu thấy trên xét nghiệm. Trênthực tế, hầu hết những trường hợp thiếu máu nguyên bào khổng lồ là dothiếu vitamin B12 hoặc acid folic. Người bệnh xanh lè, yếu, dễ mệt, ănmất ngon, bồn chồn đánh trống ngực, đau đầu, khó thở, ngất xỉu. Cácbiểu hiện về thần kinh biểu lộ đối xứng trên khung hình và lê dài nhiềutháng, gồm : – Dị cảm, tức có những cảm xúc tê rần, nhột nhạt như kiếnbò. – Giảm cảm nhận về cảm xúc rung. – Giảm cảm xúc vị thế đưa đếnchứng thất điều, đi đứng xiêu vẹo. – Khả năng trí óc giảm sút. Thậm chícó thể hoang tưởng. Những triệu chứng khác : – Lở lưỡi, đau lưỡi. – Táobón. – Hạ huyết áp thế đứng. Khi được điều trị, những triệu chứng thầnkinh cải tổ chậm nhất. Những thói quen không tốt trong trong thực tiễn liênquan đến vitamin B12 – Lạm dụng vitamin B12. Nhiều người, thậm chícả những người trong ngành y và dược thích chích B12 vì cho rằng đólà thuốc bổ máu, nhất là những khi thấy người stress, da dẻ khôngđược hồng hào. Có lẽ màu đỏ của thuốc cũng ảnh hưởng tác động một phần, làmngười ta tin yêu ở đặc thù ” bổ máu ” của nó. Tuy nhiên, như đãtrình bày, phần đông toàn bộ những trường hợp này đều không thiếu vitaminB12. Cho đến nay, chắc như đinh việc dùng vitamin B12 cho những ngườinhư vậy sẽ không đem lại bất kể quyền lợi nào. Trái lại, chỉ tạo thêm nguycơ bị phản ứng bất lợi do thuốc và tốn kém vì nhiều loại thuốc chứavitamin B12 có giá khá cao. – Lạm dụng vitamin C. Nhu cầu vitamin Chàng ngày chỉ vào khoảng chừng 70 mg. Cũng như những dưỡng chất khác, dùng dư thừa vitamin C không có lợi ; mà như đã nói còn hoàn toàn có thể gây hạivì làm tăng rủi ro tiềm ẩn thiếu vitamin B12 nếu dùng lượng nhiều và kéodài. Như vậy việc dùng thuốc, dẫu là thuốc bổ, tốt nhất đều phải theođúng chỉ định của bác sĩ, dù là thuốc bổ cũng không nên lạm dụngVitamin B12. Năm 1948, Rickes đã phân lập từ gan lợn một chất kết tinh màu đỏ đặttên là vitamin B12, sau đó 4 giải Nobel đã được trao tặng cho những12công trình nghiên cứu và điều tra có tương quan đến vitamin B12. Ngày nay, người ta biết rằng vitamin B12 chỉ có trong động vật hoang dã và thựcphẩm lên men. Hệ vi trùng ruột người khỏe mạnh cũng sản sinh ra mộtlượng vitamin B12 đủ dùng cho khung hình. Nhu cầu vitamin B12 của ngườitrưởng thành là 2 mcg / ngày. [ Hấp thu vitamin B12 trong khung hình ] 13V itamin B12 dược phẩm có hai dạng là : cyanocobalamin vàhydroxocobalamin đều có tính năng tạo máu như nhau ( hydroxocobalamin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn và có ái lực vớicác mô lớn hơn cyanocobalamin ). Trong khung hình những cobalamin này tạothành những coenzym hoạt động giải trí là 5 – deoxyadenosylcobalamin vàmethylcobalamin. • Cyanocobalamin và hydroxocobalamin – Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin và hydroxocobalamin đều dùng làmthuốc có tính năng tạo máu. – Tên chung quốc tế : Cyanocobalamin and hydroxocobalamin. – Dược lý và cơ chế tác dụng : Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin và hydroxocobalamin đều có tácdụng tạo máu. Trong khung hình người, những cobalamin này tạo thành những coenzymhoạt động là methylcobalamin và 5 – deoxyadenosylcobalamin rất cần thiếtcho tế bào sao chép và tăng trưởng. Methylcobalamin rất cần để tạomethionin và dẫn chất là S – adenosylmethionin từ homocystein. Ngoài ra, khi nồng độ vitamin B12 không đủ sẽ gây ra suy giảm chức năngcủa 1 số ít dạng acid folic thiết yếu khác ở trong tế bào. Bất thường huyếthọc ở những người bệnh thiếu vitamin B12 là do quy trình này. 5 deoxyadenosylcobalamin rất cần cho sự đồng phân hóa, chuyển L methylmalonyl CoA thành succinyl CoA. Vitamin B12 rất thiết yếu cho tất cảcác mô có vận tốc sinh trưởng tế bào mạnh như những mô tạo máu, ruột non, tửcung. Thiếu vitamin B12 cũng gây hủy myelin sợi thần kinh. – Dược động họcSau khi uống, vitamin B12 được hấp thu qua ruột, hầu hết ở hồi tràng theohai chính sách : Cơ chế thụ động khi lượng dùng nhiều ; và chính sách tích cực, chophép hấp thu những liều lượng sinh lý, nhưng cần phải có yếu tố nội tại làglycoprotein do tế bào thành niêm mạc dạ dày tiết ra. Mức độ hấp thu khoảng1 % không nhờ vào vào liều và do đó ngày uống 1 mg sẽ thỏa mãn nhu cầu nhu cầuhàng ngày và đủ để điều trị toàn bộ những dạng thiếu vitamin B12. Sau khi tiêmbắp, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1 giờ. Sau khi hấp thu, vitamin B12 link với transcobalamin II và được loại nhanh khỏi huyếttương để phân bổ ưu tiên vào nhu mô gan. Gan chính là kho dự trữ vitamin14B12 cho những mô khác. Khoảng 3 microgam cobalamin thải trừ vào mật mỗingày, trong đó 50 – 60 % là những dẫn chất của cobalamin không tái hấp thu lạiđược. Hydroxocobalamin được hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn, và có áilực với những mô lớn hơn cyanocobalamin. 3. InsulinInsulin là một hormon polypepxid do tế bào beta của hòn đảo Langerhanstuyến tụy tiết ra. Tác dụng chính của insulin lên sự không thay đổi nồng độ đường huyết xảy rasau khi insulin đã gắn với những thụ thể đặc hiệu trên mặt phẳng tế bào củacác mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt quan trọng là gan, cơ vân và mô mỡ. Insulinức sản xuất glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi và do đó làmgiảm nồng độ glucose trong máu. Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và dođó ngăn sự tạo thành những thể ceton. Ngoài ra, insulin còn có tác dụngđồng hóa do tác động ảnh hưởng lên chuyển hóa glucid, lipid và protid. Insulin bịphân hủy ở những mô gan, cơ và thận. Tên quốc tế : Insulin. Loại thuốc : Hormon chống đái tháo đường. Dạng thuốc và hàm lượng : – Ống tiêm 1,5 ml ; 2 ml ; 3 ml hoặc lọ 10 ml chứa 5, 10, 40, 80 hoặc 100 đvqt / ml. 15 – Một đơn vị chức năng insulin bò chứa 0,03891 mg theo tiêu chuẩn quốc tế ( 1986 ). – Một đơn vị chức năng insulin lợn chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế ( 1986 ). – Một đơn vị chức năng insulin người chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế ( 1986 ). Chế phẩm tính năng : – Insulin hoà tan hay thường thì : Dung dịch hỗn hợp insulin bò và insulinlợn, có pH acid. – Dung dịch insulin trung tính : Các insulin thuộc loại này là insulin được chiếtxuất từ một loài động vật hoang dã chứ không phải của nhiều loài trộn lẫn với nhau. Tác dụng trung gian : – Insulin hai pha : Tinh thể insulin bò trong dung dịch insulin lợn. – Insulin isophan : Là chế phẩm để phối hợp với insulin hoà tan ( pH 3 hoặc 7 ) nhằm mục đích tạo ra một hỗn hợp bền vững và kiên cố mà vẫn giữ được những đặc thù của cả haithành phần. Tác dụng lê dài : – Dạng hỗn dịch insulin kẽm công dụng trung gian. – Dạng tinh thể công dụng chậm. Chỉ định : – Ðái tháo đường phụ thuộc vào insulin, typ I ( điều trị thay thế sửa chữa ) : Ðái tháo đườngkhởi đầu tuổi thiếu niên, đái tháo đường nhiễm ceton. – Ðái tháo đường không phụ thuộc vào insulin, typ II ( điều trị bổ trợ ) : Khi nhiễmtoan máu, hôn mê đái tháo đường, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn. – Cấp cứu tăng đường huyết trong : Ðái tháo đường nhiễm acid cetonic ; hônmê tăng đường huyết, tăng thẩm thấu mà không nhiễm ceton trong máu. – Khi truyền tĩnh mạch dung dịch tăng dinh dưỡng ở người bệnh dung nạpkém glucose. 16 • Vai trò của Insulin so với khung hình : – Mỗi loại hormone có một vai trò riêng, không hề sửa chữa thay thế so với sự hoạtđộng cân đối của cả khung hình. Hormone Insulin có vai trò kiếm soát lượngđường trong máu, tương quan ngặt nghèo đến bệnh tiểu đường. • Cấu trúc của insulin17-Cấu tạo hoá học của insulin được xác lập năm 1955 nhờ khu công trình củaSanger. F. Nó gồm 51 amino acid, khối lượng phân tử 6.000. Trong máuinsulin trọn vẹn ở dạng tự do, thời hạn bán huỷ là 6 phút và bài xuất rakhỏi máu sau 10-15 phút. Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor ở tế bàođích, lượng insulin còn lại bị insulinase phân huỷ ở trong gan, thận, cơ và cácmô khác. – Trong số insulin của những loài chỉ có insulin của lợn là gần giống insulin củangười nhất. Chúng chỉ khác nhau ở vị trí amino acid tận cùng ( số 30 ) củamạch B. Ở lợn amino acid đó là alanine ở người là threonine. Insulin của cừu, ngựa, bò khác insulin của lợn ở 3 mạch amino acid số 8, 9, 10 nằm ở mạchA. – Insulin do tế bào β ( bê-ta ) của hòn đảo tụy tiết ra. Nồng độ insulin trong máu rấtthấp. Bằng những giải pháp sinh vật học như gây hạ đường huyết ở chuột, hoặc dựa vào sự tiêu tốn glucose trong ống nghiệm, người ta thu được ởngười lượng insulin là 20-150 micrô đơn vị chức năng trong 1 ml máu. – Hoạt tính của hormon nhờ vào vào vị trí đặc biệt quan trọng của những amino acid chứatrong đó. Gốc disulphid có ý nghĩa quan trọng. Người ta thấy rằng phân tửinsulin chứa nhiều trong nhóm amin tự do và nhóm này quyết định hành động hoạt tínhsinh học của hormon. Insulin dễ bị men tiêu hoá protein phân huỷ nên nó chỉcó hiệu lực thực thi hiện hành khi tiêm. 18 [ đường đi của insulin ] • Tác dụng sinh lý của insulin-Tác dụng sinh lý quan trọng nhất gây nên hạ đường huyết là thôi thúc sựtổng hợp glucose thành glycogen ở gan. Ở gan và ở cơ, nó triển khai sự tiêu thụglucose và đưa nhanh glucose vào nuôi dưỡng những tế bào của khung hình. Mặtkhác chúng ngăn trở sự phân giải trở lại glycogen thành glucose ở gan vàngăn trở sự kêu gọi và chuyển hoá protein thành glucose, giảm sự tạođường mới. – Không có insulin, những tính năng trên đảo ngược, sự hấp thu glucose và acidamin vào tế bào bị giảm ; tăng thoái biến glycogen, lipid và protein, gây tăngđường huyết ; giảm sử dụng triglycerid để cung ứng nguồn năng lượng. Riêng não vàgan không bị ảnh hưởng tác động vì chúng độc lập với insulin. – Vai trò của insulin quan trọng như vậy, nên nhược năng tuyến hòn đảo tuỵ, insulin tiết ít, glucose từ thức ăn đưa vào, không được chuyển đầy đủthành glucogen dự trữ vượt ngưỡng chất tiết của nó và qua đường thận phátsinh bệnh tiểu đường ( diabete ) làm khung hình thiếu đường. – Để bù đắp lại protein và lipid bị kêu gọi làm khung hình sản sinh nhiều ceton. Thể này nếu thông thường sẽ phối hợp với axit oxalo-axetic để tạo thành citricacid đi vào chu trinh Krebs đốt cháy cho nguồn năng lượng. Nhưng do glucose mấtnhiều, oxalo-axetic acid hình thành ít, thể ceton tích tụ lại gây chứng toanhuyết, rồi toan niệu. – Khi mắc bệnh đường niệu, nếu tiêm insulin sẽ khỏi, nhưng không nên tiêmquá nhiều, sẽ làm giảm đường huyết bất ngờ đột ngột, cũng gây nguy khốn cho cơthể. [ cơ chế tác dụng của insulin ] 19 – Nồng độ đường huyết trung bình là 80-120 mg %. Khi giảm 1/4 lượng đó cơthể sẽ cảm thấy căng thẳng mệt mỏi, có cảm xúc đói lả, đói run, giảm 1 / 2 đường huyếtsẽ gây co giật và chết trong cơn hôn mê. – Insulin còn gây tích mỡ. Dưới tính năng của hormone insulin, sẽ tạo ra nhữngaxit béo có chứa nhiều axit béo không bão hoà, nên mỡ thường nhão, cơ thểbéo bệu, không thông thường. Insulin ở một chừng mực nào đó làm tăng tổnghợp protein, nó hoàn toàn có thể xúc tác cho sự luân chuyển amino acid qua màng tế bàovà xúc tác cho sự tổng hợp protein ở tế bào. • Điều hoà sự phân tiết insulin và cường insulin-Cơ chế trấn áp sự phân tiết hormon insulin hầu hết trải qua sự thay đổinồng độ đường huyết, thiết lập nên chính sách thần kinh thể dịch. Khi nồng độđường huyết tăng, kích thích vào những thụ quan hoá học trong thành mạchmáu, luồng xung động thần kinh truyền về dưới vùng – đồi. – Từ đây luồng xung động đi xuống hành tuỷ, rồi ra theo dây thần kinh cónhánh đi đến hòn đảo tụy, gây bài tiết insulin. Khi nồng độ đường huyết giảm cơchế sẽ ngược lại làm giảm tiết insulin. Sự tiết insulin cũng chịu ảnh hưởngcủa vỏ não. – Mức insulin và glucose phải được cân đối. Tăng insulin là dư thừa một sốlượng insulin trong máu. khác hơn so với đề kháng insulin, tăng insulin cũng20thường được thấy ở những người bị insulinomas hay người dùng insulinngoại sinh. – Tăng insulin gây ra lượng đường trong máu thấp ( hạ đường huyết ), có thểdẫn đến đổ mồ hôi, đánh trống ngực, đói, nhầm lẫn, mờ mắt, chóng mặt, ngấtxỉu, và co giật. Glucose là một nguồn cung ứng nguồn năng lượng duy nhất cho bộnão, khi glucose thiếu thốn nghiêm trọng do tăng insulin trong máu có thểkhá nhanh gọn dẫn đến sốc insulin và tử trận. 4. Auranofin – thuốc chống viêm khớp. ( Tên gốc : Auranofin ) Biệt dược : RIDAURANhóm thuốc và chính sách : – Auranofin là một muối vàng được dùng trong điều trị viêm khớp. Cơ chế tácdụng của muối vàng còn chưa được hiểu rõ. ở bệnh nhân viêm khớp, nhưviêm khớp dạng thấp người lớn và thiếu niên, muối vàng hoàn toàn có thể làm giảmviêm ở lớp lót khớp. Tác dụng này ngăn ngừa phá huỷ xương và sụn. Muốivàng được gọi là thuốc hàng thứ hai vì thuốc thường được xem xét khi viêmkhớp vẫn tiến triển mặc dầu đã dùng những thuốc chống viêm ( thuốc giảm đauchống viêm phi steroid và những corticosteroid ). – Auranofin đang được tìm hiểu là 1 trong những giải pháp giảm những hồ chứavirus HIV nằm tiềm ẩn trong khung hình của tế bào T mặc dầu điều trị bằngliệupháp kháng virus. 21 [ Cơ chế tác dụng của auranofin ] 22

Source: https://bem2.vn
Category: Ứng dụng hay